Se traslada con su familia a Madrid, donde realiza su primera formación artística en el Instituto Católico de Artes e Industrias, ingresando en 1923 en la Escuela de Bellas Artes de San Fernando de Madrid. En 1927 abandona estos estudios en compañía de Margarita Manso, con quien contraerá matrimonio en 1933. Se involucra en los ambientes de vanguardia de la capital española, lo que le lleva a organizar el I Salón de los Artistas Independientes, en el que participa con varias obras. En la década de los treinta despliega una gran actividad creativa que no se circunscribe exclusivamente a la pintura, aun que sigue participando en numerosas exposiciones. En estos años realiza varios trabajos como ilustrador de cubiertas de libros (Cazador en el alba de Francisco Ayala, La esfinge maragata de Concha Espina, entre otros), también lleva a cabo los figurines y decorados de La Guarda cuidadosa de Cervantes y El burlador de Sevilla de Tirso de Molina, representados por el teatro universitario La Barraca, dirigido por García Lorca
y Eduardo Ugarte. Forma parte del consejo de redacción de la revista Arte y colabora en la organización de las exposiciones de Artistas Ibéricos en Copenhague y Berlín de 1932. También participa como actor en los cortos: Falso Noticiario (1933) y Do, Re, Mi, Fa, Sol. La vida intima de un tenor (1935) rodados por Edgar Neville. En 1935 realiza varios carteles de propaganda para la Falange y se inaugura en Madrid, con una docena de obras, la única muestra individual a la que pudo asistir, ya que el 20 de septiembre de 1936 es fusilado. Autor de poca obra, debido a su corta vida, realiza siempre una pintura figurativa. Sus retratos, bodegones y escenas con figuras, están concebidos con gran sencillez compositiva. Podemos referirnos a sus obras con el término literario de realismo mágico, ya que Ponce de León consigue en ocasiones una atmósfera surrealismo
que dota a sus pinturas de misterio y un cierto enigma, como ocurre en su obra paradigmática Autorretrato (Accidente) , realizada de manera premonitoria el mismo año de su muerte y en la que están presentes sus rasgos más definitorios. Gran parte de su obra ha sido recogida en la muestra Alfonso Ponce de León. (1906-1936) (2001) organizada por el Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía de Madrid.