Estudió Derecho aunque nunca llegó a ejercer la profesión ya que se dedicó plenamente a la literatura, publicando su primer libro a los diecisiete años. Su carrera literaria comenzó en el periodismo, donde despuntó pronto por su rebelión contra la sociedad burguesa de su época escribiendo en El Sol, La Voz, Revista de Occidente o El Liberal. En 1914, funda la tertulia del café de Pombo donde se reunían los sábados por la noche numerosos intelectuales. Esta tertulia fue inmortalizada por José Gutiérrez Solana en uno de sus cuadros. Escritor vanguardista e impulsor de las vanguardias en España, se le adscribe a la Generación del 14 y es el inventor del género literario conocido como greguería: un texto breve, generalmente de una sola frase, que expresa, de forma irónica y humorística, pensamientos e ideas de todo tipo. Su obra ejerció una enorme influencia en sus contemporáneos y especialmente en los poetas de la generación del 27. Practicó numerosos géneros literarios: teatro, ensayo, relato corto, novela, biografía y diarios, llegando a publicar más de cien títulos. Entre ellos destaca su libro Ismos, publicado en 1931 sobre las vanguardias europeas y su introducción en España. El propio Gómez de la Serna publicó sus dibujos en periódicos y en sus propios libros. Emigró a Buenos Aires al estallar la Guerra Civil y pasó allí el resto de su vida.