Su verdadero nombre es Piero di Lorenzo, y aprende a pintar en Florencia en el taller de Cosimo Rosselli, de quien toma el nombre de Piero di Cosimo. Con su maestro colabora entre 1481 y 1482, en la realización de los frescos de la Capilla Sixtina de Roma, instalándose con el tiempo en su ciudad natal, donde lleva a cabo la mayor parte de su actividad artística. Su estilo está muy influenciado por elementos propios de Filippino Lippi, Domenico Ghirlandaio, así como por las obras tempranas de Hugo van der Goes y Leonardo da Vinci, elaborando a partir de éstos un lenguaje pictórico en el que los elementos líricos se combinan con otros más dramáticos, tal y como se observa en su lienzo Perseo libera a Andrómeda (Galería de los Uffizi, Florencia, hacia 1515). Pontormo y Andrea del Sarto, son dos de sus discípulos más destacados, conociendo gracias a la biografía de Vasari, publicada en 1550, algunos cuadros y retablos suyos ya que no se conserva de él ningún lienzo firmado o fechado.