Probablemente se forma en Arezzo con Piero della Francesca de quien adopta su gusto por las figuras sólidas y el sensible manejo de la luz. En Florencia, bajo la influencia de Pollaiuolo y de Verrocchio, encuentra un lenguaje formal enérgico y dinámico que le separa de su primer maestro. En 1483 completa el ciclo de frescos de los muros de la Capilla Sixtina de Roma, bajo la dirección de Perugino, encontrando sus mejores obras en la Catedral de Orvieto, donde pinta una serie de seis frescos que ilustran el Fin del Mundo y el Juicio Final (1499 – 1504). El estilo de Signorelli se caracteriza por la utilización de figuras estilizadas representadas casi siempre en composiciones geométricas y por su maestría en el desnudo, con una amplia gama de posturas que sólo supera Miguel Ángel, existiendo entre ambos autores una estrecha similitud.