Ocupa el palacio de los condes de Paredes, uno de los edificios civiles más antiguos de Madrid, popularmente conocido como Casa de San Isidro ya que según la tradición fue la casa de los Vargas, amos de San Isidro,y en la cual vivió y murió el Santo. Fue reconstruida durante la primera mitad del siglo XVI por la familia de los Lujanes, cuyo escudo aún puede verse en los capiteles del patio. Con el traslado de la Corte a Madrid fue destinado a alojar al Nuncio hasta mediados del siglo XVII. Desde estas fechas hasta mediados del siglo XIX sus propietarios fueron los condes de Paredes. Tras un largo periodo de decadencia y deteriro, el conjunto fue demolido en 1974, y reconstruido por el Ayuntamiento de Madrid, integrando las partes conservadas: el patio renacentista, el pozo del milagro y la capilla con pinturas murales de Zacarías González Velázquez.
La exposición permanente del museo esta dedicada a la arqueolgía madrileña y la historia de la ciudad hasta el traslado de la Corte por Felipe II en 1561. Destacan las valiosas colecciones procedentes del desaparecido Instituto Arqueológico y del Museo Municipal, que resumen más de cien años de arqueología madrileña