Se forma en el taller de Ludovico Carracci y en 1602 se traslada a Roma, uniéndose al grupo de artistas que siguen a Annibale Carracci. Hacia 1620 alcanza la posición de primer pintor de Roma, recibiendo importantes encargos decorativos: escenas de la vida de Santa Cecilia en San Luis de los Franceses (1613 – 1614), y los frescos de las pechinas y el ábside de Sant’Andrea della Valle (1624 – 1628), que muestran cierta transición desde el clasicismo hacia un estilo más barroco, sin abandonar nunca los principios del dibujo firme y claro en favor de efectos más pictóricos. A esto Domenichino une la claridad de tipo clásico y las formas expresivas de aspecto monumental. En 1631 se traslada a Nápoles donde pinta hasta su muerte. Destaca también como exponente del paisaje ideal, sirviendo de vínculo entre Annibale Carracci y Claudio de Lorena