En 1911 se traslada a París, donde permanece hasta 1917. En París le influyen Renoir y Gauguin y empieza a practicar una pintura cubista. A partir de 1914 surge la temática mexicana y su encuentro con Siqueiros le lleva a plantarse el papel social del artista. Todo ello le lleva en 1921, a su regreso a México, a integrarse plenamente en el movimiento muralista, del que será uno de sus máximos representantes. Con un estilo de formas planas, simplificadas y decorativas narra la historia social y política de México en numerosos murales, tanto en México como en Estados Unidos. Entre ellos se encuentran los del Palacio de las Cortes de Cuernavaca (1929 – 30), Palacio Nacional de Bellas Artes de Ciudad de México (1934), Detroit Institute of Arts (1932) o el que inicia en 1933 para el Rockefeller Center de Nueva York, que es destruido antes de que lo acabe por tener un retrato de Lenin, y que después copia en 1934 para el Palacio de Bellas Artes de México. En 1955 inaugura el Museo Anahuacalli con su colección de unos sesenta mil objetos prehispánicos y convierte también en museo la casa y el estudio en Coyoacán de la que fuera su esposa, Frida Kahlo.