Fundador de la Cofradía de San Lucas, de la que se convierte en miembro en 1648, a mediados de 1650 se traslada a Amsterdam, ciudad en la que se instala definitivamente en 1657. De acuerdo con Arnold Houbraken, aprende a pintar con Gerard Dou, si bien su primer estilo difiere mucho del de su maestro, debido en parte a su gusto por un trazo amplio frente a la minuciosidad de Dou en escenas tanto históricas como mitológicas. En Amsterdam, Metsu cambia de género, optando por la pintura costumbrista que le lleva a captar escenas de la vida urbana de la clase media cercanas a artistas como Gerard Terborch y Pieter de Hooch. El atractivo de su creación reside en su brillante sensibilidad cromática y en su valorada minuciosidad; minuciosidad retomada de su maestro Gerard Dou. Su obra, El niño enfermo (Rijksmuseum, Amsterdam, hacia 1600), ha sido comparada en numerosas ocasiones con lienzos de Jan Vermeer. El usurero (Museo de Bellas Arte, Boston, 1654) y El gallo muerto (Museo del Prado, Madrid), son obras de merecida mención.