Inicia su aprendizaje artístico en Burdeos con un escultor ornamental y asiste a algunos cursos de escultura en la escuela de Bellas Artes de la ciudad compaginado con una formación autodidacta que comprende la lectura de Diderot, Delacroix y Baudelaire. Finalmente, Lhote desemboca en la pintura influido por Gauguin y Cézanne. En 1907 se traslada a vivir a París donde desarrolla su primer estilo hasta 1909, cercano al fauvismo por el uso del color y de la pincelada así como a la simplificación de planos y volúmenes. Participa en esta época en el Salón de Otoño y en el Salon de los Independientes. A partir de 1911, su pintura está próxima al cubismo de Gleizes y Metzinger. Es movilizado durante la primera Guerra Mundial y retoma la pintura en 1917 realizando obras dentro del cubismo sintético. Desde los años veinte hasta su muerte, practicará la pintura figurativa. En los años treinta, realiza una serie de pinturas murales para la Exposición Internacional de las Artes y las Técnicas de París y para la Facultad de Medicina de Burdeos. Paralela a su carrera como pintor, también es conocido por su faceta como profesor y teórico. En 1922 funda su propia academia en Montparnasse, lo que le permitió influir en los artistas más jóvenes que pasaron por allí. Ejerce la crítica de arte en la Nouvelle Revue Française entre 1918 y 1940 y como escritor y teórico del arte, destacan sus libros Tratado del paisaje de 1939 o Escritos sobre pintura de 1946. Los principales museos que albergan sus obras son el Musée d´Art Moderne de la Ville de París, el Musée du Petit Palais de Ginebra y el Museo de Bellas Artes de Burdeos