Se inclinó por la fotografía como una forma de escapar a la tradición de los negocios familiares publicando su primer libro de fotografías, 40 Fotos en 1946. Frank emigró a Estados Unidos en 1947 y obtuvo un empleo en Nueva York como fotógrafo de moda para Harper´s Bazaar. Poco después comenzó a viajar por América del Sur publicando dos libros de fotografías tomadas en Perú. En 1955 recomendado por el fotógrafo Walker Evans consiguió una beca de la Fundación Guggenheim para viajar por Estados Unidos y fotografiar la sociedad en todos los estratos. El viaje duró los dos años siguientes en el que tomó unas veintiocho mil fotografías siendo el resultado la publicación de 83 imágenes en su trabajo más destacado, The Americans, publicado en París en 1958. El libro con un prólogo del poeta de la generación beat, Jack Kerouac, muestra una visión escéptica de la sociedad estadounidense vista por Frank, desde una perspectiva de extranjero. Sus fotografías se oponen a la denominada fotografía humanista que se venía practicando en Europa en los años inmediatos a la II Guerra Mundial. Paralelamente a su labor como fotógrafo, a finales de los años cincuenta se concentró en la realización de películas como Pull my daisy protagonizada por Ginsberg y otros poetas del círculo beat. Sin embargo, su filme más conocido es el documental que realizó en 1972 sobre los Rolling Stones, Cocksucker Blues. Retomó la fotografía en los años setenta con la publicación del libro Lines of My Hand que consiste en su mayoría de fotografías personales. Vive en Nueva Escocia y sigue realizando proyectos periódicamente.