Es el fundador de una de las dinastías más importantes de artistas castellanos en la historia del arte español. Introduce en la pintura castellana, el lenguaje pictórico del renacimiento italiano. Se forma en Castilla bajo el influjo de la tradición flamenca. En 1472 viaja a Italia donde colabora con
Piero della Francesca y de quien toma prestado el uso de la luz como medio para resaltar volúmenes y crear espacios. Estrechamente ligado a la Corte de Federico de Montefeltro, realiza importantes trabajos en el Palacio de Urbino. Su estancia en Italia contribuye al estudio de obras del primer renacimiento, que le aportan un riguroso conocimiento de la perspectiva. A la muerte de su mecenas, Berrugete regresa a Castilla e influye considerablemente en los pintores de la región, interesados por los escenarios regidos por las leyes de la perspectiva lineal. Decora el claustro de la Catedral de Toledo con pinturas murales (1495), y realiza pinturas para los retablos mayores del Convento de Santo Tomás en Ávila. A su muerte deja inacabadas las pinturas del retablo mayor de la Catedral de Ávila, continuadas por Juan de Borgoña y Santa Cruz.