Probablemente se educa con su padre, formando su estilo en Italia donde colabora con Bartolomé Ordoñez. En 1519 regresa a Burgos y trabaja en importantes encargos para la Catedral: termina las esculturas de los retablos que su padre, Gil de Siloé, había dejado inacabadas en la Capilla del Condestable, e inicia su primera obra arquitectónica importante: La Escalera Dorada. Su obra maestra es la Catedral de Granada, encargo que recibe del emperador Carlos V y que replantea en estilo renacentista. Su clasicismo es muy personal ya que mantiene la verticalidad del gótico, utilizando con elegancia y seguridad el vocabulario renacentista.