Después de una infancia traumática, asiste desde 1916 a la Academia de Bellas Artes de Bruselas y sus primeras obras pertenecen al impresionismo.
Instalado definitivamente en esta ciudad a partir de 1918, conoce a los vanguardistas Flouquet y Messens. Con este último publica la revista Oesophage (1925) y comparte gustos y vivencias similares a las de los integrantes del surrealismo
francés. Le impacta una reproducción de El canto de amor (1914) de De Chirico, que será determinante en su trayectoria. Marcha a París en 1927 y se asocia con Breton, Eluard y el grupo surrealista. Sus cuadros de técnica académica exponen visiones inquietantes, como los paisajes o espacios fingidos que se prolongan tras la ventana frente a la que se pinta la obra, confundiendo al espectador de tal manera que no puede explicar con claridad la mezcla entre realidad e ilusión. La condición humana (1934) es ejemplo de ello y de una rama del surrealismo, denominada realismo mágico, que se da entre los años treinta y cuarenta, en la que el realismo de imágenes es muy preciso y emplean escenas cotidianas con una imaginación desbordante y libre que quiebra la estabilidad que produce la contemplación de la realidad. Yuxtaposiciones sorprendentes se producen asimismo en figuras traicionadas por su título: Ceci n´est pas une pipe (1929), o en las versiones personales de obras importantes de la historia del arte, como Madame Récamier de David (1951), que convierten a Magritte en el maestro de esta vía del surrealismo. A partir de los años treinta sus obras alcanzan proyección internacional.