Creador y mejor representante del alto renacimiento en arquitectura, aunque la mayor parte de su carrera inicial la dedica a la pintura. Trabaja en la década de 1460 en el Palacio de Urbino, donde se forma y probablemente conoce a Piero della Francesca. Las pinturas de Mantegna y las esculturas de Donatello influyen también en su obra pictórica. En 1480 se establece en Milán donde trabaja para los Sforza, hasta 1499 cuando marcha a Roma para trazar los planos de la nueva basílica de San Pedro. Su interés por la perspectiva ejerce gran influencia en la arquitectura y su gusto por el trampantojo deja huella en la pintura milanesa, especialmente en la obra de Bramantino. Una de sus obras pictóricas más importantes es el Cristo en la columna (1480), Pinacoteca de Brera, Milán.