Abierta al público en 1990, esta entidad no se consolida como auténtico museo hasta 1992, coincidiendo con la inauguración de su Colección permanente. Las salas del Reina Sofía están alojadas en el antiguo hospital de San Carlos de Madrid, obra de Francisco Sabatini realizada sobre un proyecto de Hermosilla. La habilitación como museo fue iniciada por A. Fernández Alba y terminada por A. Vázquez de Castro y J. L. Iñiguez de Onzoño.

Los fondos proceden de tres fuentes: las colecciones del antiguo Museo Español de Arte Contemporáneo, las nuevas adquisiciones y las donaciones, algunas tan significativas como las de Dalí y Julio González. Los principales artistas españoles del siglo XX aparecen representados en la colección del MNCARS junto con importantes figuras internacionales: Picasso, Juan Gris, Gutiérrez Solana, Miró, Tápies, Gargallo, Dalí, Saura, A.López, Chillida, E. Arroyo, Arp, Bacon, Fontana…

El programa expositivo contempla distintas líneas de actuación: revisiones del arte español a partir de 1945, grandes muestras dedicadas a artistas nacionales e internacionales de actualidad y realización de nuevos proyectos de innovación artística y tecnológica dentro del ámbito Espacio Uno. Paralelamente, y como complemento a este calendario, se llevan a cabo conferencias, proyecciones, talleres infantiles y visitas guiadas. El museo cuenta además con una Asociación de Amigos fundada en 1987 y con una biblioteca especializada en arte español contemporáneo.
En septiembre de 2005 se inaugura la ampliación del museo al que se incorpora un amplio auditorio, una nueva sede para la biblioteca y más salas de exposiciones temporales en un nuevo edificio, contigüo al de siempre, que ha sido diseñado por el arquitecto Jean Nouvel y que cuenta con siete plantas.