Su interés en la fotografía se remonta a 1962, cuanso se ve seducido por el descubrimiento de la obra en blanco y negro de Henri Cartier-Bresson y Walker Evans. Su deuda con estos autores se prolonga hasta 1966, fecha en la que comienza a experimentar casi exclusivamente con la fotografía en color, convirtiéndose así en un explorador en potencia de las posibilidades que ofrece el color en la fotografía. Su obra atrae la atención del público por primera vez en la década de los setenta, cuando es mostrada en diversas exposiciones, y de forma especial en 1976, cuando el MoMA de Nueva York inaugura una gran exposición en su nombre: William Egglestons Guide. En ella presenta 75 instantáneas de colores extremos y contrastados en las que se recoge su mirada sobre la vida cotidiana del mundo rural americano. Se le considera un pionero en la recuperación de la fotografía en color, que había caído en desuso por la deficiente fijación de sus tonos y por su supuesta incompatibilidad con los intereses artísticos y formales de la imagen fotográfica. Tras sus encuadres aparentemente ingenuos y accidentales, se esconden composiciones sabias y meditadas, y la peculiar posición de su objetivo, como si fuera un ente que sobrevolara las escenas, ha sido comparada por él mismo a “la del vuelo rápido de un insecto”.